![\"large25042017.jpg\"](\"\/wp-content\/uploads\/112016\/large25042017.jpg\" "\\"large25042017.jpg\\"")
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La maladie d\u2019Alzheimer touche 119\u2019000 personnes en Suisse et 47 millions dans le monde. Cette augmentation s\u2019explique par le vieillissement de la population et non par une progression de la maladie. Aujourd\u2019hui, les possibilit\u00e9s offertes par la m\u00e9decine se limitent \u00e0 l\u2019att\u00e9nuation des sympt\u00f4mes. Plusieurs \u00e9tudes cliniques men\u00e9es sur des produits \u00e0 m\u00eame de stopper sa progression se sont sold\u00e9es par des \u00e9checs. Malgr\u00e9 ce bilan, les chercheurs ne baissent pas les bras et poursuivent leurs investigations.<\/p>\n
Pas qu\u2019une perte de m\u00e9moire<\/strong><\/p>\n La maladie d\u2019Alzheimer est une maladie chronique \u00e9voluant pendant des dizaines d\u2019ann\u00e9es sans sympt\u00f4mes apparents, ou alors tr\u00e8s discrets, assimil\u00e9s au simple effet du vieillissement. Comme d\u2019autres d\u00e9mences, elle se caract\u00e9rise par la baisse des capacit\u00e9s cognitives. \u00abLe terme Alzheimer a tendance \u00e0 \u00eatre utilis\u00e9 comme un fourre-tout pour d\u00e9signer les d\u00e9mences li\u00e9es \u00e0 l\u2019\u00e2ge. Or, il s\u2019agit d\u2019une maladie d\u00e9finie par des sympt\u00f4mes pr\u00e9cis et qui ne doit pas \u00eatre confondue avec d\u2019autres, m\u00eame si elles sont proches ou associ\u00e9es\u00bb, pr\u00e9cise Jean-Fran\u00e7ois D\u00e9monet, neurologue et directeur du Centre Leenaards de la m\u00e9moire du CHUV<\/a> (CLMC).<\/p>\n La premi\u00e8re de ses sp\u00e9cificit\u00e9s est l\u2019apparition de l\u00e9sions du tissu c\u00e9r\u00e9bral. A long terme, elles conduisent \u00e0 la mort des cellules nerveuses et \u00e0 une atrophie du cerveau. La cons\u00e9quence est l\u2019apparition de d\u00e9ficits cognitifs comme les facult\u00e9s de r\u00e9flexion, de m\u00e9morisation et de planification. Le neurologue ajoute que la r\u00e9gion du cortex appel\u00e9e hippocampe est atteinte de mani\u00e8re pr\u00e9coce avec un effet direct sur la m\u00e9moire \u00e9pisodique (nouveaux \u00e9v\u00e9nements) et sur les facult\u00e9s d\u2019orientation dans l\u2019espace.<\/p>\n La d\u00e9gradation est progressive: des plaques form\u00e9es d\u2019agr\u00e9gats de prot\u00e9ine b\u00eata-amylo\u00efde (lire l’encadr\u00e9 ci-dessous) s\u2019accumulent anormalement entre les cellules. De plus, les neurones se remplissent d\u2019enchev\u00eatrements de fibres dus \u00e0 une prot\u00e9ine d\u00e9nomm\u00e9e Tau (lire l’encadr\u00e9 ci-dessous).<\/p>\n Des facteurs g\u00e9n\u00e9tiques sont \u00e0 l\u2019origine de deux formes distinctes de la maladie. La forme familiale est rare et se d\u00e9clare de mani\u00e8re pr\u00e9coce, entre 30 et 65 ans, alors que la forme sporadique se manifeste apr\u00e8s 65 ans. \u00abMalgr\u00e9 cette diff\u00e9rence temporelle, la maladie semble avoir les m\u00eames caract\u00e9ristiques mol\u00e9culaires li\u00e9es \u00e0 Tau et aux b\u00eata-amylo\u00efdes\u00bb, poursuit Jean-Fran\u00e7ois D\u00e9monet. Des mutations g\u00e9n\u00e9tiques sont responsables de la forme familiale alors que les origines de la forme sporadique sont plus nombreuses. Elles peuvent \u00e9galement \u00eatre g\u00e9n\u00e9tiques.<\/p>\n Le combat contre l\u2019amylo\u00efde<\/strong><\/p>\n Tenter de diminuer l\u2019accumulation et la propagation des plaques de b\u00eata-amylo\u00efde par immunoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 la strat\u00e9gie la plus exploit\u00e9e ces derni\u00e8res d\u00e9cennies. Des anticorps sont cr\u00e9\u00e9s pour reconna\u00eetre le b\u00eata-amylo\u00efde, puis le syst\u00e8me immunitaire entame la d\u00e9gradation des plaques et freine la progression de la maladie. Malheureusement, comme d\u2019autres produits par le pass\u00e9, le Solanezumab du laboratoire pharmaceutique am\u00e9ricain Eli Lilly<\/a> vient d\u2019\u00eatre abandonn\u00e9 lors des essais cliniques de phase 3 (novembre 2016). Lors de cette derni\u00e8re \u00e9tape avant la demande d\u2019autorisation de mise sur le march\u00e9, le traitement n\u2019a pas montr\u00e9 un ralentissement significatif du d\u00e9clin cognitif chez les malades.<\/p>\n Ces \u00e9checs \u00e0 r\u00e9p\u00e9tition sugg\u00e8rent peut-\u00eatre que le b\u00eata-amylo\u00efde est une mauvaise piste pour combattre la maladie. La soci\u00e9t\u00e9 lausannoise AC Immune<\/a> y croit encore. Elle a d\u00e9velopp\u00e9 le Crenezumab, un anticorps qui diff\u00e8re sensiblement des autres produits: \u00abPremi\u00e8rement, il vise un spectre plus large du m\u00e9tabolisme du b\u00eata-amylo\u00efde, explique Eva Schier, responsable de la communication au sein de l\u2019entreprise. D\u2019autre part, il ne s\u2019agit pas du m\u00eame type d\u2019anticorps. Les \u00e9tudes cliniques n\u00e9gatives ont montr\u00e9 que la r\u00e9ponse immunitaire induite g\u00e9n\u00e9rait des effets secondaires s\u00e9rieux. Les doses ont d\u00fb \u00eatre r\u00e9duites jusqu\u2019\u00e0 n\u2019avoir plus d\u2019effet sur la maladie, menant \u00e0 l\u2019arr\u00eat des investigations. Nos r\u00e9sultats montrent beaucoup moins d\u2019effets secondaires et nous pouvons maintenir des doses efficaces.\u00bb<\/p>\n De plus, l\u2019Aducanumab, de la soci\u00e9t\u00e9 am\u00e9ricaine Biogen<\/a>, a obtenu des r\u00e9sultats cliniques tr\u00e8s encourageants publi\u00e9s dans \u00abNature\u00bb en septembre 2016. \u00abL\u2019essai clinique de cette mol\u00e9cule est d\u2019ailleurs en cours au CLMC\u00bb, indique Jean-Fran\u00e7ois D\u00e9monet.<\/p>\n N\u00e9anmoins, le r\u00f4le du b\u00eata-amylo\u00efde dans la maladie d\u2019Alzheimer reste controvers\u00e9. \u00abDes personnes \u00e2g\u00e9es saines d\u2019esprit sont remplies de plaques amylo\u00efdes\u2009dans leur cerveau\u00bb, souligne Jean-Yves Chatton, neuroscientifique et responsable de la plateforme d\u2019imagerie UNIL-CHUV. Il existe une corr\u00e9lation claire entre b\u00eata-amylo\u00efde et la maladie, mais \u00abcorr\u00e9lation n\u2019est pas causalit\u00e9\u00bb, pr\u00e9cise Nicolas Toni, chercheur en neurosciences \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 de Lausanne. L\u2019enjeu consiste donc \u00e0 identifier les m\u00e9canismes initiaux de la maladie, \u00e0 ce jour inconnus.<\/p>\n Les pistes alternatives<\/strong><\/p>\n D\u2019autres pistes sont suivies pour \u00e9lucider ces m\u00e9canismes avec la perspective de d\u00e9velopper de futurs traitements. Jean-Yves Chatton vient d\u2019obtenir une bourse de la Fondation Synapsis<\/a> \u00e0 cet effet. Le neuroscientifique compte pr\u00e9venir la mort neuronale en se basant sur deux observations. Premi\u00e8rement, le m\u00e9tabolisme \u00e9nerg\u00e9tique c\u00e9r\u00e9bral, c\u2019est-\u00e0-dire la mani\u00e8re dont le cerveau utilise l\u2019\u00e9nergie n\u00e9cessaire \u00e0 son fonctionnement, est d\u00e9r\u00e9gl\u00e9. Deuxi\u00e8mement, un type de cellules pr\u00e9sentes dans notre cerveau, les astrocytes, sont moins touch\u00e9es par la maladie que les neurones. \u00abNous allons les utiliser pour prot\u00e9ger les neurones. Comme les astrocytes participent \u00e0 la distribution de l\u2019\u00e9nergie aux neurones, elle peut \u00eatre augment\u00e9e en modifiant g\u00e9n\u00e9tiquement les astrocytes\u00bb, indique Jean-Yves Chatton. De telles d\u00e9marches ont d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 un effet neuroprotecteur en laboratoire.<\/p>\n Quant \u00e0 Nicolas Toni, il tente d\u2019identifier les facteurs qui stimulent la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration des neurones. Car lorsque Alzheimer se d\u00e9clare, un trop grand nombre d\u2019entre eux sont d\u00e9j\u00e0 morts. \u00abPour gu\u00e9rir, il faudrait les remplacer!\u00bb indique le chercheur. Si le cerveau peut r\u00e9g\u00e9n\u00e9rer une partie de ses neurones gr\u00e2ce \u00e0 la neurogen\u00e8se, sp\u00e9cialement dans l\u2019hippocampe, cette capacit\u00e9 r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratrice est limit\u00e9e et ne perdure pas avec le vieillissement. \u00abNous avons identifi\u00e9 la D-Serine. Sa s\u00e9cr\u00e9tion est contr\u00f4l\u00e9e par les astrocytes et elle am\u00e9liore la survie des jeunes neurones.\u00bb De m\u00eame, des chercheurs s\u2019int\u00e9ressent aux l\u00e9sions vasculaires c\u00e9r\u00e9brales observ\u00e9es chez les patients Alzheimer. Afin de d\u00e9terminer s\u2019il existe un lien de cause \u00e0 effet, un projet europ\u00e9en nomm\u00e9 CoStream<\/a> impliquant des partenaires suisses vient d\u2019\u00eatre lanc\u00e9. Giovanni Frisoni, responsable du Centre de la m\u00e9moire des HUG<\/a>, y participe et pr\u00e9cise qu\u2019il ne s\u2019agit pas d\u2019AVC au sens habituel, mais d\u2019une affection des petits vaisseaux. \u00abLes l\u00e9sions sont lentes et progressives et causent la perte de neurones\u00bb, dit-il. Les chercheurs pensent que l\u2019amylo\u00efde qui se d\u00e9pose dans la paroi des vaisseaux pourrait expliquer en partie ces l\u00e9sions.<\/p>\n La course au diagnostic<\/strong><\/p>\n La cl\u00e9 serait de d\u00e9tecter la maladie avant les premiers signes cognitifs pour stopper sa propagation. Pour am\u00e9liorer le d\u00e9pistage, une \u00e9quipe de chercheurs \u00e0 Bonn, en Allemagne, a d\u00e9velopp\u00e9 un test de navigation dans un labyrinthe virtuel qui permettrait de d\u00e9terminer si le patient pr\u00e9sente des risques d\u00e8s 30 ans. Des tests similaires sont utilis\u00e9s au CLMC. \u00abLa m\u00e9moire est une sorte de navigation, tester les capacit\u00e9s d\u2019orientation est plus efficace que de faire apprendre une liste de mots aux patients, explique le directeur Jean-Fran\u00e7ois D\u00e9monet. Si la m\u00e9moire \u00e9pisodique est clairement inexistante au stade avanc\u00e9, en d\u00e9tecter les d\u00e9fauts au stade pr\u00e9coce est plus d\u00e9licat.\u00bb Pour ce faire, le centre participe au d\u00e9veloppement de tests de plus en plus sensibles Mais un probl\u00e8me de taille est li\u00e9 au diagnostic: Alzheimer peut \u00eatre confondue avec d\u2019autres d\u00e9mences g\u00e9n\u00e9rant des troubles cognitifs similaires. Il est capital de les distinguer selon Jean-Fran\u00e7ois D\u00e9monet. Pour ce faire, le CLMC a mis en place des \u00e9quipes multidisciplinaires charg\u00e9es de l\u2019ensemble des pathologies du cerveau \u00e2g\u00e9. Ces disciplines se situent \u00e0 l\u2019interface entre clinique et recherche et incluent la neuropsychologie, la biologie, la neurologie, la g\u00e9riatrie, la psychiatrie, l\u2019imagerie c\u00e9r\u00e9brale et les prestations m\u00e9dico-sociales aux patients et leurs familles.<\/p>\n Les progr\u00e8s technologiques ne font donc pas toute l\u2019innovation autour de la maladie d\u2019Alzheimer: une prise en charge clinique renouvel\u00e9e y joue \u00e9galement un grand r\u00f4le. ENCADRE<\/p>\n L\u2019atteinte du tissu c\u00e9r\u00e9bral<\/strong><\/p>\n La th\u00e9orie des plaques<\/strong> L\u2019architecture cellulaire de Tau<\/strong> Une version de cet article est parue dans In Vivo magazine (no 11).<\/p>\n
\nen utilisant la r\u00e9alit\u00e9 virtuelle.<\/p>\n
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\nLe b\u00eata-amylo\u00efde na\u00eet de la d\u00e9coupe d\u2019une prot\u00e9ine appel\u00e9e APP (Amyloid Protein Precursor), normalement pr\u00e9sente dans le cerveau. Celle-ci, situ\u00e9e dans la membrane des neurones, est importante pour le d\u00e9veloppement et la survie de ces derniers. Un dysfonctionnement du m\u00e9canisme de d\u00e9coupe entra\u00eene la production accrue du b\u00eata-amylo\u00efde, qui finit par former les plaques accus\u00e9es d\u2019\u00eatre \u00e0 l\u2019origine de la mort neuronale puis des pertes cognitives associ\u00e9es \u00e0 l\u2019Alzheimer.<\/p>\n
\nEn temps normal, le r\u00f4le de la prot\u00e9ine Tau est de maintenir l\u2019architecture des microtubules, des \u00abrails\u00bb qui assurent le transport des nutriments et autres mol\u00e9cules indispensables aux neurones. Suite \u00e0 des modifications chimiques, la prot\u00e9ine devient \u00abcollante\u00bb et s\u2019agglutine, provoquant la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence neuronale.
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