Les analyses de l\u2019ADN sont rendues possibles par la technique du s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome. Il s\u2019agit de cr\u00e9er, \u00e0 partir d\u2019un \u00e9chantillon de sang ou de salive, une image exacte de notre ADN, soit d\u2019une partie du g\u00e9nome, soit du g\u00e9nome complet avec ses 6\u00a0milliards de nucl\u00e9otides (les quatre mol\u00e9cules ad\u00e9nine, cytosine, guanine et thymine \u2013 voir l\u2019infographie p. 23). Concr\u00e8tement, un tel s\u00e9quen\u00e7age livre une tr\u00e8s longue suite des lettres A, C, G et T. Certaines parties de cette suite constituent un g\u00e8ne. Les chercheurs et les m\u00e9decins s\u2019int\u00e9ressent essentiellement \u00e0 ces parties pour d\u00e9tecter d\u2019\u00e9ventuelles anomalies.<\/p>\n
Le s\u00e9quen\u00e7age de l\u2019ADN est une discipline relativement jeune. C\u2019est en 2003 que les chercheurs d\u2019un projet de recherche international, le Human Genome Project, ont s\u00e9quenc\u00e9, pour la premi\u00e8re fois, un g\u00e9nome humain complet. Ce proc\u00e9d\u00e9 avait alors pris plusieurs ann\u00e9es. Et aujourd\u2019hui\u200a? \u00ab\u200aUn s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome complet peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 en environ vingt-quatre heures. L\u2019analyse de celui-ci et des g\u00e8nes pour livrer un diagnostic m\u00e9dical, quant \u00e0 elle, prend quelques semaines\u200a\u00bb, r\u00e9sume le Prof.\u00a0Jacques Fellay, directeur de l\u2019Unit\u00e9 de m\u00e9decine de\u00a0pr\u00e9cision du CHUV. La technologie continue \u00e0 se \u00a0d\u00e9velopper rapidement\u200a: ainsi, un h\u00f4pital \u00e0 San Diego (\u00c9tats-Unis) a r\u00e9cemment mis en place un dispositif qui relie le s\u00e9quen\u00e7age \u00e0 l\u2019intelligence artificielle pour rendre un diagnostic possible en une journ\u00e9e.<\/p>\n
L\u2019intelligence artificielle joue un r\u00f4le majeur dans la recherche de variants. Puisque chaque g\u00e9nome contient une quantit\u00e9 \u00e9norme de donn\u00e9es, il n\u2019est pas possible de les analyser un par un \u2013 c\u2019est la comparaison avec d\u2019autres g\u00e9nomes gr\u00e2ce \u00e0 des algorithmes qui permet d\u2019en tirer des conclusions utiles pour livrer un diagnostic. Ainsi, un g\u00e9nome peut \u00eatre compar\u00e9 avec des milliers d\u2019autres qui sont enregistr\u00e9s sous forme anonymis\u00e9e dans des banques de donn\u00e9es. \u00a0Par exemple, les sp\u00e9cialistes du CHUV comparent leurs s\u00e9quen\u00e7ages, r\u00e9alis\u00e9s dans un but de diagnostic, avec les donn\u00e9es de plus de 100\u2019000 individus sains qui se trouvent dans la base de donn\u00e9es am\u00e9ricaine gnomAD, comme l\u2019explique le Prof. Andrea Superti-Furga, directeur du Service de m\u00e9decine g\u00e9n\u00e9tique au CHUV. \u00ab\u200aPlus la base comparative sera grande, plus il y aura de r\u00e9sultats pr\u00e9cis\u200a\u00bb, souligne le Prof. Fellay. Ainsi, l\u2019agence de recherche m\u00e9dicale des \u00c9tats-Unis vise \u00e0 recueillir les informations g\u00e9n\u00e9tiques d\u2019un million de citoyens d\u2019ici \u00e0 2024. En Suisse, le CHUV a cr\u00e9\u00e9 une biobanque en 2013 o\u00f9 sont stock\u00e9s actuellement environ 30\u2019000 \u00e9chantillons de sang. Mais l\u2019analyse de l\u2019ADN de ces \u00e9chantillons n\u2019a pas encore commenc\u00e9. Pour augmenter leur nombre, le CHUV a mis \u00e0 jour, d\u00e9but avril, le document de consentement g\u00e9n\u00e9ral dat\u00e9 de 2013 et destin\u00e9 \u00e0 ses patients. Dans cette nouvelle \u00e9dition, les patients peuvent donner leur accord pour que les informations g\u00e9n\u00e9tiques r\u00e9colt\u00e9es gr\u00e2ce \u00e0 un \u00e9chantillon donn\u00e9 soient utilis\u00e9es dans le cadre de recherches.<\/p>\n
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Un outil de diagnostic<\/strong><\/p>\n Actuellement, l\u2019usage concret du s\u00e9quen\u00e7age de l\u2019ADN \u00e0 l\u2019h\u00f4pital concerne le diagnostic. Au Service de m\u00e9decine g\u00e9n\u00e9tique du CHUV, quelques centaines de s\u00e9quen\u00e7ages sont ainsi r\u00e9alis\u00e9s chaque ann\u00e9e, suivis par une analyse bio-informatique cibl\u00e9e, lors de laquelle les m\u00e9decins se concentrent sur certains g\u00e8nes.<\/p>\n En plus de ces analyses cibl\u00e9es, depuis 2018, 60\u00a0patients\u00a0ont connu un s\u00e9quen\u00e7age complet de leur g\u00e9nome o\u00f9 les m\u00e9decins regardent la totalit\u00e9 des g\u00e8nes. Sur quels crit\u00e8res\u200a? Le recours \u00e0 ce proc\u00e9d\u00e9 s\u2019impose lors de pathologies graves qui n\u2019ont pas pu \u00eatre diagnostiqu\u00e9es de mani\u00e8re conventionnelle ou gr\u00e2ce \u00e0 un s\u00e9quen\u00e7age cibl\u00e9. Il y a aussi le facteur \u00e9conomique\u200a: un s\u00e9quen\u00e7age cibl\u00e9 fait partie des prestations rembours\u00e9es par les assurances maladie. Par contre, le s\u00e9quen\u00e7age complet du g\u00e9nome n\u2019est pas encore rembours\u00e9, puisque l\u2019efficacit\u00e9 de cette technique n\u2019est pas encore reconnue par les assurances. Pour les 60 individus concern\u00e9s, le Prof. Superti-Furga a accept\u00e9 de prendre en charge les co\u00fbts s\u2019\u00e9levant \u00e0 plusieurs milliers de francs dans le cadre d\u2019un projet de d\u00e9veloppement de ce diagnostic.<\/p>\n La fiabilit\u00e9 d\u2019un tel s\u00e9quen\u00e7age \u2013 cibl\u00e9 ou complet \u2013 d\u00e9pend du nombre de g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans le d\u00e9veloppement de la pathologie. Par exemple, les maladies\u00a0touchant les reins concernent une cinquantaine de g\u00e8nes, alors que les troubles de d\u00e9veloppement cognitif\u00a0impliquent environ 1\u2019500 g\u00e8nes. Aussi, les m\u00e9decins manquent encore de connaissances sur les liens entre certains g\u00e8nes et certaines pathologies, m\u00eame si les avanc\u00e9es scientifiques progressent rapidement\u200a: \u00ab\u200aEntre 5\u2019000 et 6\u2019000 g\u00e8nes sont aujourd\u2019hui clairement associ\u00e9s \u00e0 certains maux. Et toutes les semaines, il y a de nouvelles d\u00e9couvertes. Le s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome d\u2019un individu donnera donc probablement de nouveaux r\u00e9sultats dans quelques ann\u00e9es\u200a\u00bb, explique le Prof. Superti-Furga.<\/p>\n Et m\u00eame pour des maladies dites monog\u00e9niques, \u00a0les m\u00e9decins sont loin de conna\u00eetre tous les m\u00e9canismes existant autour des g\u00e8nes, comme l\u2019illustre le cas \u00a0de Bruno Aerni (voir le t\u00e9moignage, p. 21), atteint d\u2019une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative grave. Les m\u00e9decins \u00a0ont d\u2019abord pu \u00e9tablir le lien avec un g\u00e8ne appel\u00e9 GNAO1. Mais ce constat ne suffisait pas pour poser un diagnostic complet. Apr\u00e8s plusieurs s\u00e9quen\u00e7ages cibl\u00e9s infructueux, c\u2019est un s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome complet et une comparaison avec des milliers d\u2019autres donn\u00e9es qui a fourni la r\u00e9ponse\u200a: il s\u2019agit d\u2019une mutation sur une seule \u00ab\u200alettre\u200a\u00bb (nucl\u00e9otide) pr\u00e9c\u00e9dant le g\u00e8ne GNAO1 dans le g\u00e9nome \u2013 une anomalie observ\u00e9e chez seulement une centaine d\u2019autres cas dans le monde. \u00ab\u200aM\u00eame si nous savons souvent sur quelle s\u00e9quence du g\u00e9nome il faut chercher, il nous manque parfois les \u2018lunettes\u2019 pour \u00a0pouvoir les lire. Il y a des parties de l\u2019ADN dont nous ne savons pas encore comment elles agissent sur l\u2019organisme et si elles peuvent causer une maladie, continue le Prof.\u00a0Superti-Furga. N\u00e9anmoins, le s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome nous a offert des r\u00e9sultats tr\u00e8s encourageants.\u200a\u00bb<\/p>\n Cancer et m\u00e9dicaments<\/strong><\/p>\n De nombreux chercheurs et m\u00e9decins sont convaincus que la technique du s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome contribuera \u00e0 une meilleure compr\u00e9hension de nombreuses maladies. Ainsi, l\u2019agence de recherche m\u00e9dicale am\u00e9ricaine consacre en ce moment la moiti\u00e9 de son budget annuel de 42 milliards de dollars \u00e0 la recherche en g\u00e9nomique. En t\u00eate de liste\u200a: le cancer. Un des projets les plus importants dans ce domaine vient d\u2019\u00eatre finalis\u00e9 dans le cadre du groupe \u00ab\u200aPan-Cancer Analysis of Whole Genomes\u200a\u00bb (PCAWG). Lanc\u00e9 en 2016, il a regroup\u00e9 1\u2019300 chercheurs du monde entier. Le but\u200a: s\u00e9quencer presque 3\u2019000 g\u00e9nomes de tumeurs qui repr\u00e9sentent 38 types de cancer \u2013 une approche in\u00e9dite. \u00ab\u200aNous voulions mieux comprendre les mutations au sein d\u2019une tumeur qui la rendent maligne\u200a\u00bb, explique Moritz Gerstung de l\u2019Institut europ\u00e9en de bio-informatique, un des chefs de projet.<\/p>\n Certains types de tumeurs, comme celles qui sont \u00e0 la base du cancer de la peau, d\u00e9veloppent en effet jusqu\u2019\u00e0 100\u2019000 mutations, dont 20% rendent la tumeur dangereuse pour l\u2019organisme. \u00ab\u200aSi nous comprenons mieux le potentiel n\u00e9faste des mutations et quand elles ont lieu dans l\u2019ADN d\u2019une cellule tumorale, il sera possible pour les m\u00e9decins d\u2019intervenir beaucoup plus t\u00f4t\u200a\u00bb, ajoute-t-il. Selon lui, les premi\u00e8res applications concr\u00e8tes dans l\u2019oncologie pourraient \u00eatre disponibles d\u2019ici \u00e0 quelques ann\u00e9es. \u00a0Au CHUV, un projet de recherche vient d\u2019\u00eatre lanc\u00e9 afin de s\u00e9lectionner avec plus de pr\u00e9cision les patients atteints d\u2019un cancer qui pourraient \u00eatre trait\u00e9s avec une immunoth\u00e9rapie. Cette th\u00e9rapie prometteuse consiste \u00e0 utiliser les d\u00e9fenses immunitaires de l\u2019organisme du patient pour qu\u2019elles s\u2019attaquent aux cellules canc\u00e9reuses et les d\u00e9truisent (voir aussi In Vivo<\/em> 18, p. 19). Puisque la plupart des patients ne r\u00e9pondent pas au traitement, le projet vise \u00e0 mieux comprendre quelles pr\u00e9dispositions g\u00e9n\u00e9tiques sont compatibles avec celui-ci.<\/p>\n Une autre application \u00e9tudi\u00e9e par certains chercheurs est le domaine de la pharmacog\u00e9n\u00e9tique. Il s\u2019agit de trouver les variants g\u00e9n\u00e9tiques dans l\u2019organisme qui provoquent les effets secondaires de certains m\u00e9dicaments. En effet, nos g\u00e8nes ont une influence sur les enzymes du foie qui sont essentielles \u00e0 la m\u00e9tabolisation de m\u00e9dicaments. Lorsqu\u2019une mutation g\u00e9n\u00e9tique emp\u00eache le bon fonctionnement des enzymes, le m\u00e9dicament risque de s\u2019accumuler dans l\u2019organisme et de causer de graves effets secondaires.<\/p>\n Reconnue comme entreprise la plus novatrice dans son domaine en Europe, la soci\u00e9t\u00e9 vaudoise Gene Predictis\u00a0a d\u00e9velopp\u00e9 un outil bas\u00e9 sur\u00a0un test g\u00e9n\u00e9tique et\u00a0un algorithme qui\u00a0permettent\u00a0de\u00a0mesurer le risque\u00a0de thrombose li\u00e9 \u00e0 l\u2019utilisation de la pilule contraceptive. Un autre produit\u00a0aide les m\u00e9decins \u00e0\u00a0doser certains\u00a0m\u00e9dicaments\u00a0comme les\u00a0antidouleurs\u00a0selon le g\u00e9nome du patient. Plusieurs centaines de m\u00e9decins en Suisse ont d\u00e9j\u00e0 recours \u00e0 ces dispositifs, selon la CEO Goranka Tanackovic. Pourtant, l\u2019application de la pharmacog\u00e9n\u00e9tique reste encore marginale, comme le pr\u00e9cise le Prof. Superti-Furga\u200a: \u00ab\u200aDans la pratique clinique, elle joue un r\u00f4le dans un nombre de situations limit\u00e9 seulement, comme pour pr\u00e9ciser le dosage d\u2019un anticoagulant ou pour choisir un m\u00e9dicament contraceptif.\u200a\u00bb<\/p>\n Une nouvelle norme m\u00e9dicale<\/strong><\/p>\n Les progr\u00e8s m\u00e9dicaux r\u00e9alis\u00e9s gr\u00e2ce au s\u00e9quen\u00e7age de l\u2019ADN sont incontestables. \u00ab\u200aDans les ann\u00e9es 2000, on ne connaissait qu\u2019un millier de maladies monog\u00e9niques. Le s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome a permis d\u2019en conna\u00eetre quasiment six fois plus aujourd\u2019hui\u200a\u00bb, \u00a0rappelle le Prof. Superti-Furga. Quant aux maladies polyg\u00e9niques, qui sont caus\u00e9es par plusieurs g\u00e8nes et par des facteurs ext\u00e9rieurs, la donne semble \u00eatre plus compliqu\u00e9e. Le Prof. Fellay voit surtout le potentiel de cr\u00e9er une prise en charge plus ax\u00e9e sur la pr\u00e9vention\u200a: \u00ab\u200aCertes, pour beaucoup de maladies, le style de vie et l\u2019environnement jouent un r\u00f4le tr\u00e8s important. Mais conna\u00eetre le g\u00e9nome de tout le monde aidera par exemple aussi \u00e0 adapter des d\u00e9pistages\u200a: selon les pr\u00e9dispositions g\u00e9n\u00e9tiques, une mammographie pourrait se faire plus ou moins t\u00f4t. \u00e0 la fin, toute maladie est en partie g\u00e9n\u00e9tique.\u200a\u00bb Mais de nombreuses questions demeurent\u200a: \u00ab\u200aEst-ce vraiment une aubaine de savoir si on a une pr\u00e9disposition \u00e0 d\u00e9velopper une certaine maladie pour laquelle nous n\u2019avons pas \u00a0encore de pr\u00e9vention ni de traitement\u200a? rel\u00e8ve le Prof.\u00a0Superti-Furga. Les interventions de la m\u00e9decine de pr\u00e9cision marchent bien pour les maladies monog\u00e9niques, mais pour les polyg\u00e9niques, la pr\u00e9vention doit s\u2019axer plut\u00f4t sur les mesures de sant\u00e9 publique, comme l\u2019alimentation, l\u2019activit\u00e9 physique, la pr\u00e9vention du tabagisme et autres.\u200a\u00bb \/<\/p>\n _______<\/p>\n \u00a0Un dilemme pour les patients\u00a0<\/strong><\/p>\n De nombreuses personnes envisagent de faire un test ADN. Sauf que les r\u00e9sultats peuvent parfois comporter des informations inattendues.<\/em><\/p>\n Un s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome peut livrer des informations importantes sur une personne. Lorsque cette technique est appliqu\u00e9e pour poser un diagnostic m\u00e9dical, il se peut que d\u2019autres variants causant potentiellement d\u2019autres pathologies\u00a0ou pr\u00e9dispositions soient d\u00e9couverts. Plus le nombre de g\u00e8nes analys\u00e9s est grand, plus il y a un risque d\u2019une telle trouvaille. Faut-il communiquer une pr\u00e9disposition h\u00e9r\u00e9ditaire \u2013 c\u2019est-\u00e0-dire un variant dans les g\u00e8nes \u2013 au patient\u200a? \u00a0M\u00eame s\u2019il s\u2019agit de maladies pour lesquelles il n\u2019y a pas de traitement\u200a? R\u00e9pondre \u00e0 ces questions et accompagner les patients dans le processus du s\u00e9quen\u00e7age constituent une facette du m\u00e9tier de Marie Met-Domestici, qui fait partie du groupe de quatre conseillers \u00a0en g\u00e9n\u00e9tique du Service de m\u00e9decine g\u00e9n\u00e9tique du CHUV. Avant l\u2019analyse de l\u2019ADN, elle doit entre autres expliquer les enjeux aux patients. Apr\u00e8s l\u2019analyse, \u00a0elle aide \u00e0 leur communiquer les r\u00e9sultats.<\/p>\n La sp\u00e9cialiste s\u2019occupe notamment de patients pour lesquels une pr\u00e9disposition h\u00e9r\u00e9ditaire au cancer peut \u00eatre suspect\u00e9e. Dans le cas d\u2019une femme atteinte d\u2019un cancer du sein, par exemple, une analyse g\u00e9n\u00e9tique peut r\u00e9v\u00e9ler une telle pr\u00e9disposition, notamment en lien avec les g\u00e8nes BRCA (voir l\u2019article principal). Ainsi, en cours de traitement pour un cancer du sein, de tels r\u00e9sultats peuvent permettre \u00e0 la patiente d\u2019avoir recours \u00e0 une chirurgie plus large pour r\u00e9duire \u00a0le risque d\u2019un second cancer. Pour la conseill\u00e8re en g\u00e9n\u00e9tique se posent alors des questions importantes\u200a: \u00ab\u200aIl s\u2019agit d\u2019int\u00e9grer au mieux les r\u00e9sultats de l\u2019analyse dans le parcours de soin des patients. \u00a0Par exemple, une jeune patiente qui souffre d\u00e9j\u00e0 du diagnostic prend aussi connaissance de la dimension familiale des pr\u00e9dispositions h\u00e9r\u00e9ditaires.\u00a0Nous pouvons aussi trouver des pr\u00e9dispositions pour d\u2019autres types de cancer que celui pour lequel l\u2019analyse a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e, et il est n\u00e9cessaire d\u2019en avoir bien discut\u00e9 avant.\u200a\u00bb<\/p>\n Marie Met-Domestici pr\u00e9cise que le r\u00f4le des conseillers en g\u00e9n\u00e9tique est d\u2019amener chaque patient \u00e0 d\u00e9cider s\u2019il veut engager une d\u00e9marche en g\u00e9n\u00e9tique. Selon elle, puisque de plus en plus de personnes ont acc\u00e8s aux analyses g\u00e9n\u00e9tiques, un conseil appropri\u00e9 reste indispensable avant et apr\u00e8s l\u2019analyse\u00a0\u2013 il se doit d\u2019int\u00e9grer \u00a0la dimension \u00e9motionnelle que repr\u00e9sente cette d\u00e9marche.<\/p>\n _______<\/p>\n